2020

Dr Hedi Claahsen, Dr Antonius Herwaarden, “The risk for developing clinical signs of cortisol deficiency in CAH and acquired adrenal insufficiency – what makes the difference?”, 75 000 €

L’insuffisance surrénale primaire (IPA) est une affection grave car les patients ne reçoivent pas l’hormone du stress, le cortisol. Dans l’enfance, elle est principalement causée par une insuffisance surrénale congénitale (ISC). À l’âge adulte, la cause la plus fréquente est une maladie auto-immune (maladie d’Addison, MA). En général, ces patients risquent de développer une crise d’Addison mettant leur vie en danger. C’est pourquoi le traitement au cortisol, y compris le dosage du stress pendant la maladie, est un objectif important. Il y a un nombre croissant de rapports de patients atteints de HCS qui décident d’arrêter le traitement au cortisol de manière surprenante sans se plaindre sérieusement. Ce phénomène n’est pas signalé chez les patients atteints de la MA. Le mécanisme par lequel certains patients HCS non traités peuvent survivre avec un manque évident de cortisol est inconnu.
Dans notre projet, nous voulons étudier plus en détail la situation particulière des patients d’HCS non traités et nous voulons comparer ces patients avec les patients atteints de la MA. Nous voulons savoir si ces patients développent des plaintes de crise Addisonienne ou d’autres complications. En outre, nous voulons découvrir quels facteurs jouent un rôle dans les mécanismes de protection des HCS qui diffèrent de ceux des patients atteints de la MA. Nous émettons l’hypothèse que d’autres produits surrénaliens qui sont des marqueurs de I’HCS pourraient protéger certains patients atteints d’HCS contre les signes de carence en cortisol, mais nous ne savons pas si ces marqueurs sont également suffisants pour prévenir la crise d’Addison. En outre, les différences dans la fraction libre du cortisol, la partie active du cortisol, peuvent protéger les patients de plaintes cliniques pertinentes.

Dr Alaa El Ghoneimi,  “New standardized method for objective short and long term functional and morphological evaluation of operated CAH genitalia in children and adolescent: The EvaSurg study”, 50 000 €

La génitoplastie féminisante précoce pour les filles HCS virilisées est débattue, en particulier en cas de clitoridoplastie, du fait des risques de sténose vaginale et de lésion des bandelettes vasculo-nerveuses du clitoris. Toutefois, aucune évaluation objective des résultats de cette chirurgie n’est disponible avant l’âge des premiers rapports sexuels dans la littérature. Cette étude a pour but d’évaluer la sensibilité clitoridienne après génitoplastie avec ou sans clitoridoplastie, avant l’âge adulte, dans 2 centres experts à Paris. La fonction clitoridienne sera évaluée grâce au réflexe clitorocaverneux, observé cliniquement et quantifié par électromyogramme, et un testing sensitif basé sur la perception du toucher et de la sensibilité vibratoire. Les patientes ayant eu une clitoridoplastie seront comparées à celles non opérées du clitoris. Cette étude propose une méthode simple, reproductible et objective, pour évaluer la chirurgie génitale des patientes HCS virilisées. Les patientes et leurs familles seront en mesure de connaître les conséquences de la chirurgie et en cas de résultats défavorables, les
techniques chirurgicales devront être reconsidérées.

Dr Gerard Ruiz Babot, “Generation of human steroid-producing organoids: a new approach towards a treatment for CAH (Renewal) », 100 000 € (financement AFM IFCAH)

Les surrénales sont essentielles pour la production d’hormones vitales pour l’organisme. Les patients avec insuffisance surrénalienne sont soumis à un risque de défaillance s’ils ne reçoivent pas d’hormonothérapie substitutive. Les cellules souches peuvent générer différents types cellulaires, dont des cellules de type surrénalien. Ce projet a pour objectif de produire dans le laboratoire des cellules capables de sécréter des hormones déficientes en cas d’insuffisance surrénalienne. Cependant, lorsqu’on injecte ces cellules dans l’organisme humain, elles peuvent être reconnues et détruites par le système immunitaire de l’hôte. Afin d’éviter ce mécanisme immunitaire, nous utiliserons un micro-dispositif médical leur permettant de survivre et de sécréter les hormones importantes dans les différentes voies du métabolisme surrénalien.

Dr Andreas Schedl, “Differentiation of stem cells into adrenal organoids », 50 000 € (financement AFM)

L’hyperplasie surrénalienne congénitale est une maladie dévastatrice causée par une carence de l’un des gènes nécessaires à la production d’hormones. La correction du gène défectueux dans les cellules souches surrénaliennes représente une thérapie potentielle qui assurerait un approvisionnement continu de cellules stéröidogéniques fonctionnelles tout au long de la vie. Nous développons des stratégies pour différencier les cellules souches en cellules surrénaliennes dans le but à long terme de les transplanter chez les patients. Au cours de la dernière période de financement, nous avons identifié des conditions qui différencient les cellules souches en cellules surrénaliennes, mais l’efficacité de cette méthode est encore relativement faible. Ici, nous allons optimiser les conditions et tester la transplantation de ces cellules afin de déterminer si cette approche pourrait à l’avenir convenir à des applications cliniques.

Pr Gary Hammer, “Transcriptional programs involved in ACTH-induced hyperplasia – Implication of the transcription factor Hhex in adrenal differentiation and response to chronic hormonal challenges. », 125 000 €

L’HCS est une maladie surrénalienne caractérisée par une prolifération cellulaire et une production de stéroïdes dysfonctionnelle. Les règles régissant le couplage normal de ces processus sont cependant peu comprises. Les technologies de génomique sur cellule unique ont permis de découvrir de nouvelles populations de cellules du cortex et de déterminer leur signature génétique. Nous définissons maintenant les mécanismes contrôlant les programmes de prolifération et différenciation en condition basale et pathologique. Nous avons identifié HHEX, une nouvelle cible régulée négativement par l’ACTH, exprimée dans la zone fasciculée. Nous proposons que sa modulation prolongée dans l’HCS contribue aux anomalies de différenciation du cortex. Nous examinerons les changements transcriptionnels sur cellules uniques après exposition à l’ACTH. En parallèle, l’analyse d’un modèle murin déficient pour Hhex déterminera sa contribution aux programmes mis en place par l’ACTH. Cette approche combinée améliorera nos connaissances de l’HCS et des insuffisances surrénales.