“Adrenal stem cells: identification, generation and culture for genetic modification”, Dr Schedl, iBV Nice France, Financement IFCAH (partenariat AFM) : 120 000 €
(EN) Congenital adrenal hyperplasia is a devastating disease that is caused by defects in one of the genes required for hormone production. Correcting the defective gene within adrenal stem cells represents a potential cure that would ensure continuous supply of functioning steroidogenic cells throughout life. At present however our knowledge about adrenal stem cells is fragmented and conditions for culturing them are not yet available. In the present project, we will address these shortcomings. We will study how the adrenal gland is renewed throughout life and define which cells are stem cells. We will then develop techniques that will permit culturing them. Finally, we will transplant cells into a model system to provide a proof of principle that this approach may in the future be suitable for clinical applications.
(FR) L’HCS est une maladie causée par une déficience des gènes requis pour la synthèse d’hormone. La correction des gènes défectueux dans les cellules souches des surrénales représente une thérapie potentielle qui pourrait assurer la production en continu de cellules stéroidogènes fonctionnelles tout au long de la vie. A l’heure actuelle, notre connaissance des cellules souches des surrénales est très limitée et les conditions pour leur culture ne sont pas encore disponibles. Dans le présent projet ces lacunes seront abordées. Le renouvellement des glandes surrénales tout au long de la vie sera étudié et il sera déterminé lesquelles parmi les cellules sont des cellules souches. Des techniques pour cultiver ces cellules seront développées. Enfin ces cellules seront transplantées dans un modèle souris afin de fournir une preuve de principe selon laquelle cette approche pourrait être adaptée à l’avenir pour des applications cliniques.
“Cell-Based Therapy for the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia”, Dr Bréault, Boston, USA, Financement IFCAH : 120 000 €
(EN) Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) is a form of adrenal insufficiency resulting in decreased levels of cortisol and aldosterone and excess levels of androgens. Patients with this disease can exhibit salt-wasting adrenal crisis and genital ambiguity. The most common cause of this disease is a mutation in the CYP21A2 gene. To date, there is no cure but recent advances in stem cell-based therapies to treat other diseases indicate these cells may offer new therapeutic strategies for CAH patients. In this proposal we will 1) test various human stem cell populations for their ability to be converted into steroid producing adrenal cells and 2) assess whether human stem cells containing mutations in the CYP21A2 gene can be restored to normal. If successful, these proof-of-concept studies may lead to individualized approaches to treat CAH.
(FR) L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) provoque une insuffisance surrénalienne par déficit en gluco- et minéralo-corticoides, et un excès de sécrétion d’androgènes surrénaliens. Les patients atteints d’HCS peuvent avoir un syndrome de perte de sel dès la période néonatale et une anomalie des organes génitaux. Les cas les plus fréquents d’HCS sont dus à des mutations du gène CYP21A2. A ce jour, il n’existe pas de traitement curatif. Or, de récents traitements à partir de cellules souches ont permis de résoudre d’autres pathologies. Ce type de traitement pourrait être une nouvelle stratégie à adopter chez les patients avec une HCS. Ainsi, ce projet propose : 1) de déterminer quel type de cellule souche humaine pourrait se convertir en cellules produisant des hormones stéroïdes et 2) évaluer si les cellules souches humaines avec des mutations de CYP21A2 pourraient redevenir des cellules sans mutation. Ceci pourrait mener à des thérapies ciblées chez les patients avec HCS.
“A systems biology approach towards the understanding of the pathophysiology of congenital adrenal hyperplasia”, Dr Krone, Université de Sheffield, UK, Financement IFCAH : 110 000 €
(EN) Individuals suffering from congenital adrenal hyperplasia have a significant risk to suffer from additional health problem. The molecular mechanisms affecting the whole body including psychological problems are still unclear. Furthermore, current therapies with glucocorticoids are unable to restore all observed changes in affected individuals. We have, therefore, developed novel in vivo models to study these problems. These models will be used to define disease-specific changes. In addition, this project will analyse glucocorticoid associated changes in CAH. Finally, we aim to employ our models for in vivo drug screens that can be used to treat the psychopathology associated with CAH. We believe that the proposed project will discover novel disease specific pathways and will hopefully lead to novel therapy concepts for patients with congenital adrenal hyperplasia.
(FR) Les personnes souffrant d’hyperplasie congénitale des surrénales ont un risque important de souffrir de problèmes de santé supplémentaires. Les mécanismes moléculaires qui affectent le corps entier, y compris les problèmes psychologiques sont encore peu clairs. Par ailleurs, les traitements actuels avec des glucocorticoïdes sont incapables de restaurer tous les changements observés chez les personnes touchées. Nous développons, par conséquent de nouveaux modèles zebrafish in vivo pour étudier ces problèmes. Ces modèles serviront à définir les modifications spécifiques de la maladie. En outre, ce projet analysera les changements de glucocorticoïdes associés dans l’HCS. Enfin, notre objectif est d’employer nos modèles pour des tests de dépistage in vivo qui peuvent être utilisés pour traiter la psychopathologie associée à CAH. Nous croyons que le projet proposé fera découvrir des voies spécifiques inédites de la maladie et conduira à de nouveaux concepts de thérapie pour les patients atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales.
IFCAH (Fonds de dotation pour la recherche sur l'hyperplasie congénitale des surrénales) 